In ogni Mattone è stato poi costituito un Gruppo di Lavoro Allargato, composto dai rappresentanti regionali delle Regioni che non appartengono al Gruppo di Lavoro Ristretto, che ha l'obiettivo di contribuire a definire gli output del Mattone e approvarli. La Governance del Progetto è attribuita alla Cabina di Regia (istituita nel giugno 2002, che rappresenta l'organismo paritetico Stato - Regioni con funzioni di indirizzo, coordinamento e controllo delle fasi di attuazione del Nuovo Sistema Informativo Sanitario) e al Ministero della Salute, con il supporto operativo del Raggruppamento di Imprese NSIS (Kpmg Advisory - Capofila, Price WaterhouseCoopers, Sin&rgetica e Nolan Norton Italia).